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  • 药品名称: 吗替麦考酚酯分散片
  • 药品类别: JF-28
  • 上架时间: 2012-09-02
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核准日期:2007年12月11日

修订日期:2010年05月31日

吗替麦考酚酯分散片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警示语:由于免疫抑制作用,本品可增加感染机会,也可能引发淋巴瘤。有免疫治疗和管理实体脏器移植经验的医师方可使用本品。使用本品的病人,应在具有一定资质条件的医疗机构内接受管理。负责维持治疗的医师,应该不断完善病人的随访信息。

育龄女性用药者必须采用避孕措施。医生应告知女性患者,妊娠期间使用该品可能增加流产和先天性畸形风险。

 

药品名称

通用名:吗替麦考酚酯分散片

英文名:Mycophenolate Mofetil Dispersible Tablets

汉语拼音:Matimaikaofenzhi Fensanpian

【成分】

化学名称:E-6-1, 3-二氢-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-4-己烯酸-2-吗啉代乙酯

化学结构式:

分子式C23H31NO7

分子量:443.50

性状】  本品为白色或类白色片。

【适应症】

适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应,吗替麦考酚酯应该与环孢素A或他克莫司和皮质类固醇同时应用。

【规格】0.25g(按C23H31NO7计)

【用法用量】

肾脏移植:成人肾移植患者,推荐口服剂量为1g,bid(日剂量为2g)。虽然在临床试验中用过每次1.5g,bid(日剂量为3g),且是安全和有效的,但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受2g吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受3g的患者要好。

肝脏移植:成人肝脏移植患者推荐口服剂量为0.5-1g,bid(每天剂量为1-2g)。

在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗。食物对MPA AUC无影响,但使MPA Cmax下降40%。因此推荐吗替麦考酚酯空腹服用。但是对稳定的肾脏移植患者,如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。

肝功能异常的患者:伴有严重肝实质病变的肾脏移植患者不需要做剂量调整。但是,其他原因的肝脏疾病是否需要做剂量调整不清楚(见药理毒理和药代动力学)。对伴有严重肝实质病变的心脏移植患者尚无数据。

老年人:合适的推荐剂量肾脏移植患者为1g,bid,肝脏移植患者为0.5-1g,bid(见老年用药)。

剂量调整:对于有严重慢性肾功能损害(肾小珠滤过率小于25ml/min/1.73m2)的肾移植患者,在渡过了术后早期后,应避免使用大于每次1g,bid的剂量。而且这些患者需要严密观察。肾移植后移植物功能延迟恢复的患者,无需调整剂量(见药理毒理、药代动力学、注意事项)。

严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植的资料暂缺。如果潜在的益处大于潜在的危害,严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植后可以使用吗替麦考酚酯。

如果出现中性粒细胞减少(绝对中性粒细胞计数<1.3×103/µL),吗替麦考酚酯应暂停或减量,进行相应的诊断性检查和适当的治疗(见注意事项、警告和不良反应)。

【不良反应】

据国外临床实验资料:

免疫抑制剂的副作用的发生常不易明确,因为一方面是基础病的存在,另一方面是其它多种药物联合应用。服用吗替麦考酚酯片或联合服用吗替麦考酚酯片、环孢菌素和皮质类固醇的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少,脓毒症和呕吐,还有频繁的某些类型的感染。(见警告)

使用吗替麦考酚酯片治疗难治性肾移植排异的安全性与在三组对照的、每日3克,预防排异的试验中观察到的安全性相同。同接受环孢菌素静注治疗的病人相比,腹泻和白细胞减少,伴随贫血、恶心、腹痛、脓毒症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的副反应。

接受免疫抑制方案的病人,包括合并药物的病人,接受吗替麦考酚酯片作为部分免疫抑制的病人,发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加,尤其是皮肤(见警告)。术后3 年内,在免疫方案中接受吗替麦考酚酯片治疗的病人发生淋巴增生性疾病或淋巴瘤,在一个预防肾移植排斥的对照实验中,每天3克的病人的发生率为1.6%,每天2克的病人的发生率为0.6%,安慰剂组为0%,硫唑嘌呤组的发生率为0.6%。在治疗难治性肾移植的对照实验中,平均随访为期42个月的淋巴瘤发生率为3.9%。

所有病人机会感染的危险性增高,危险性随免疫抑制负荷增加(见警告)。对肾移植病人,用吗替麦考酚酯片治疗和用咪唑硫嘌呤治疗,病人机会感染的总发生率相似。 

同年轻人相比,老年人,尤其那些接受吗替麦考酚酯片作为联合免疫抑制方案的一部分病人,一些感染(包括巨细胞病毒属组织侵入病)、可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加。

吗替麦考酚酯片治疗肾移植排斥的临床III期对照实验,所报告的大于10%和3-<10%的不良反应列于下表:

 

身体系统

在肾移植病人中所报告的副反应(n=991)*

全身反应

≥10%

无力,发热,头痛,感染,疼痛(包括腹部,背部,和胸部),水肿,脓毒病

3-<10%

囊肿(包括囊状淋巴管瘤和水囊肿),腹部增大,面部水肿,流感综合症,出血,疝,不适,骨盆痛

血液和淋巴

≥10%

贫血(包括血红蛋白过少的贫血),白细胞增多,白细胞减少, 血小板减少

3-<10%

淤斑,红细胞增多症

泌尿生殖系统

≥10%

血尿, 肾小管坏死,尿道感染

3-<10%

蛋白尿,排尿困难,肾盂积水,阳痿,肾盂肾炎,尿频

心血管系统

≥10%

高血压

3-<10%

心绞痛,房颤,低血压,体位性低血压,心动过速,血栓形成,血管扩张

代谢和营养

≥10%

高胆固醇血,高血糖症,高钾血症,低钾血症,低磷酸盐血症

3-10%

酸中毒,碱性磷酸酶升高,酶水平升高(g-谷氨酰转肽酶,乳酸脱氢酶,SGOT 和SGPT),肌酐增加,高钙血症,高脂血症,血容量过多,低钙血症,低血糖症,低蛋白血症,高尿酸血症,体重增加

消化

≥10%

便秘,腹泻,消化不良,恶心,呕吐,口腔溃疡

3-<10%

肝功异常,厌食,胃肠胀气,胃肠炎,胃肠出血,胃肠溃疡,龈炎,牙龈增生,肝炎,肠梗阻,食管炎,口炎

呼吸系统

≥10%

咳嗽增加,呼吸困难,咽炎,肺炎,支气管炎

3-<10%

哮喘,胸膜腔积液,肺水肿,鼻炎,鼻窦炎

皮肤及附属物

≥10%

痤疮,单纯疱疹

3-<10%

脱发,皮肤良性外生物,霉菌性皮炎,带状疱疹,多毛症,瘙痒,皮癌,皮肤肥大,出汗,皮肤溃疡,疹

神经

≥10%

头昏,失眠,震颤

3-<10%

不安,抑郁,张力过高,感觉异常,嗜睡

肌肉和骨骼

≥10%

 

3-<10%

关节疼,腿痛性痉挛,肌痛,肌无力

感觉

≥10%

3-<10%

弱视,白内障,结膜炎,

内分泌

≥10%

3-<10%

糖尿病,甲状旁腺功能失调

据国外该品上市后的经验

消化系统:结肠炎(有时由巨细胞病毒属引起)、胰腺炎、小肠绒毛萎缩的个别病例。

免疫抑制紊乱:严重的威胁生命的感染,例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道,有证据表明一定类型的感染如结核和非典型微生物感染有较高的发生频率。

在使用该品治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病(PML)病例中有患者死亡,报告的病例一般具有PML的危险因素,包括免疫抑制剂治疗和免疫功能缺损。

先天性疾病:在怀孕期间联合应用吗替麦考酚酸酯和其他免疫抑制剂的孕妇的新生儿上有先天性畸形包括耳畸形的报道。

呼吸系统:肺间质异常,包括致命的肺纤维化少有报道,但在移植后服用本品的患者中如出现呼吸困难,呼吸衰竭等肺部症状时,应考虑从此方面加以诊断。

该品上市后的其他不良反应同在对照的肾脏、心脏和肝脏抑制研究中的不良反应相似。

【禁忌】

本药的过敏反应已被观察到。因此,吗替麦考酚酯片禁用于对于吗替麦考酚酯和麦考酚酸有超敏反应的患者。

【注意事项】

警告:

接受免疫抑制剂治疗的患者,包括联合用药,接受吗替麦考酚酯片作为部分免疫抑制治疗,发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的危险增加,特别是皮肤。(见不良反应)。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关,而与特定的免疫抑制无关。

由于所有病人发生皮肤癌的危险性增加,应通过穿防护衣或高防护因子的防晒霜来限制暴露于阳光和紫外线下。

免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性,包括机会致病菌感染,致死感染和脓毒病。

一般注意事项:

接受免疫抑制疗法的病人常采用联合用药方式,服用吗替麦考酚酯片作为联合应用免疫抑制药物时,有增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤(特别是皮肤癌)发生的危险。这一危险与免疫抑制的强度和持续时间有关,而不是与某一特定药物有关。

免疫系统的过度抑制也可能对感染的易感性增加。临床试验中吗替麦考酚酯片已与以下药物联合应用:抗淋巴细胞球抗体、环孢素和皮质激素类药物,以预防排斥反应和治疗难治性排斥。

在使用该品治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病(PML)病例中有患者死亡,报告的病例一般具有PML的危险因素,包括免疫抑制剂治疗和免疫功能缺损。对于免疫抑制患者,医生应考虑对报告有神经症状的患者采取PML鉴别诊断,还应该考虑将神经病学家的会诊意见作为临床指征。

向育龄女性患者告知患者妊娠期间使用该品可能带来风险(流产/胎儿畸形)。要求育龄期女性患者必学接受避孕咨询服务,必须采取有效避孕措施。建议计划怀孕的患者,不要使用该品,除非使用其他免疫抑制药物不能得到有效治疗。

实验室监测:

服用吗替麦考酚酯片的病人,第一个月每周一次进行全血细胞计数,第二和第三个月每月两次,余下的一年中每月一次。如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞绝对计数<1.3×103/微升),吗替麦考酚酯片应停止或减量使用,并对这些病人密切观察。

严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率<25 毫升/分/1.73平方米),病人服用单剂量吗替麦考酚酯片后,血浆MPA和MPAG的曲线下面积,比轻度肾功能损害病人及健康人高,应避免使用超过每次1g一天两次的剂量,并且应对这些病人密切观察(见药代动力学和特殊剂量部分)。

移植后肾功能延迟恢复的病人,平均0-12小时MPA曲线下面积与正常恢复病人相仿,但MPAG 0-12小时曲线下面积前者比后者高2-3倍。对这些肾功能延迟恢复的病人无需作剂量调整,但应密切观察(见药代动力学和注意事项部分)。

吗替麦考酚酯片不能与硫唑嘌呤同时使用,对这两种药物的同时使用尚未进行试验。

已注意到消胆胺能显著减少MPA曲线下面积。不应与吗替麦考酚酯片同时服用能干扰肠肝再循环的药物,因为这些药物可能会降低吗替麦考酚酯片的药效。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠分类D

对妊娠的大鼠和兔子,在器官形成期使用本药后,对胚胎发育有不利影响(包括致畸)。这些反应发生的剂量比母体毒性相关的剂量低,并且低于临床推荐的肾移植的剂量。在孕妇中未进行充分的对照研究。然而,由于本品已表明在动物中具有致畸作用,孕妇使用可能对胎儿产生伤害。所以,应当避免孕妇使用该品,除非对胎儿潜在益处大于潜在的风险。

育龄妇女在开始治疗前1周内,血清或者尿液妊娠试验应当阴性,敏感度至少为50mIU/mL。建议医师在取得妊娠试验阴性报告之前,不要开始该品治疗。

患者在开始该品治疗之前,在治疗期间以及中止治疗后6周都必须采取有效的避孕措施,这也包括有不育症病史的患者,已行子宫切除术的患者无需避孕。除非采取节制的方法,否则患者必须同时采取两种可靠的避孕方法(见【药物相互作用】)。如果在治疗过程中怀孕,医生和患者应讨论是否继续怀孕。

哺乳

对大鼠的研究发现本药可通过乳汁分泌。但尚不知在人类中是否会分泌到母乳中。由于很多药物可分泌到乳汁中,并且此药对哺乳的新生儿可产生潜在的严重不良反应,因此应根据此药对乳母的重要性,决定中止哺乳或停药。

【儿童用药】

儿童使用该药的安全性和有效性尚未确证。儿童药代动力学资料有限,若使用时必需多观察。

【老年用药】

药代动力学:吗替麦考酚酯在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。

用法用量:老人(大于等于65岁):对肾移植病人,所推荐的口服每次1g,每天2次的剂量对老年人是合适的。

注意事项:同青年人相比,老年人发生副反应的危险性增高。

【药物相互作用】

阿昔洛韦:MMF和阿昔洛韦同时服用时,MPAG和阿昔洛韦的血浆浓度较两种药物单独服用时为高。当肾功能损害时,MPAG和阿昔洛韦的血浆浓度都升高。这两种药物竞争性地通过肾小管排出,可能会进一步增高两种药物血浓度。

制酸药物如氢氧化镁以及氢氧化铝:同时服用制酸剂时,MMF的吸收减少。

消胆胺:健康人先期服用消胆胺4g,一天三次,四天后,给予单剂量MMF 1.5g,MPA的曲线下面积减少40%。

环孢素A:CsA的药代动力学不受MMF影响。

更昔洛韦:未观察到MMF和静脉注射更昔洛韦之间有药代动力学的交叉作用。但对于肾功能损伤的病人,同时服用MMF和更昔洛韦时,需对病人进行仔细监测。

口服避孕药:目前未发现MMF和口服避孕药1 毫克炔诺酮/35微克炔雌醇之间有相互影响。但这仅是单次剂量研究所得出的结论,并不能排除长期服用吗替麦考酚酯片后改变口服避孕药的药代动力学的可能性,这可能导致口服避孕药的药效降低。

磺胺甲基异噁唑:对MPA的生物利用度无影响。

其它相互作用:给猴子同时服用丙磺舒和MMF,可使血浆MPAG曲线下面积增加3倍。因此,其它经肾小管排出的药物,都可能与MPAG竞争,从而使血浆MPAG或这些药物的浓度升高。

对于有免疫反应障碍的病人不应接种活疫苗。对其他接种的抗体反应可能被消除。

【药物过量】

在人类尚无MMF药物过量的报道,已进行的临床实验最大剂量为每天4g

血透不能清除MPA,当MPA血浆浓度极高时(>100 微克/毫升),能清除小部分MPAG。MPA可通过药物排出增加(如:给予消胆胺)而得到清除。

【药理毒理】

药理作用:吗替麦考酚酯(简称MMF)是麦考酚酸(MPA)的2-乙基酯类衍生物,MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。MPA对淋巴细胞具有高度选择作用。吗替麦考酚酯对肾移植后排斥反应的预防和难治性排斥的治疗极其有效。

【药代动力学】

据文献资料:

吸收

口服后迅速大量吸收,并代谢为活性成分MPA。口服平均生物利用度为静脉注射的94%(根据MPA曲线下面积)。口服后在循环中测不出MMF。肾移植病人口服MMF,其吸收不受食物影响,但进食后血MPA最大浓度(Cmax)将降低40%。

分布

由于肠肝循环作用,服药后6-12小时将出现第二个血浆MPA浓度高峰,与消胆胺(4克,一天三次)同时服用将使MPA曲线下面积减少约40%,表明MPA通过肠肝循环的量很多。在临床有效浓度下,97%的MPA与血浆白蛋白结合。

代谢

MPA主要通过葡萄糖醛酸转移酶,代谢成MPA的酚化葡萄糖苷糖(MPAG),MPAG无药理活性。

排泄

MMF代谢以后有极少量MPA(<1%)从尿液排出,多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。移植后近期内(<40天),平均曲线下面积(AUC)和血浓度峰值(Cmax),比正常志愿者和移植肾功能稳定的病人约低50%。

特殊情况下的药代动力学

单剂研究(每组6例)显示,严重的慢性肾功能损害(肾小球滤过率<25毫升/分/1.73平方米),MPA曲线下面积比正常志愿者和轻度肾功能损害病人高28-75%。同样情况下,MPAG曲线下面积高3-6倍,与MPAG主要由肾脏排出一致。尚未进行严重慢性肾功能损害病人的MMF多次剂量药代动力学研究。移植手术后,肾功能延迟恢复的MPA 0-12小时曲线下面积(AUC)与无肾功能延迟恢复患者无显著差异,但无活性成分的MPAG,其0-12小时曲线下面积比肾功能正常恢复病人高2-3倍。

在酒精性肝硬化志愿者,肝脏实质疾病对MPA的糖苷酸化过程相对无影响,严重的胆道损害,如原发性胆汁性肝硬化,可能对这一过程产生影响。

【贮藏】遮光,密封,干燥处保存

【包装】铝塑包装,20片/盒,40片/盒。

【有效期】36个月

【执行标准】YBH32212005

【批准文号】国药准字H20052165

【生产企业】

企业名称:浙江尖峰药业有限公司

生产地址:浙江省金华市工业园区宾虹路1756

邮政编码:321016

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